Stress ipossico ed immunoevasione tumorale

L'ipossia influenza il microambiente (ME) tumorale inducendo un ambiente immunosoppressivo di cui il tumore trae vantaggio. Le cellule tumorali (CT) ipossiche secernono microvescicole (MV) che possono essere internalizzate dalle cellule del sistema immunitario, come le cellule NK (Natural Killer), al fine di inibire la loro attività citotossica antitumorale e mantenere così il ME immunosoppressivo dei tumori. Dimostriamo che l'inibizione della citotossicità delle cellule NK da parte delle MV derivate dalle CT ipossiche coinvolge due immunomodulatori, il TGF-ß e il miR-23a. Dopo la loro internalizzazione da parte delle cellule NK, essi riducono l'espressione del recettore attivatore NKG2D sulla superficie delle cellule NK e della proteina LAMP-1, coinvolte nella secrezione dei granuli citotossici. Dimostriamo inoltre che le cellule tumorali ipossiche sfuggono alle cellule NK degradando il granzima B secreto (tramite autofagia) che, una volta entrato nella cellula tumorale, ne provoca la morte. I nostri risultati hanno dimostrato che l'inibizione dell'autofagia migliora l'immunità antitumorale delle cellule NK nei topi, aprendo così la strada a nuove applicazioni dell'autofagia nell'immunoterapia antitumorale.